Apoptosis

La apoptosis es la muerte celular programada: un proceso ordenado y controlado por la propia célula mediante el cual se autodestruye sin dañar a las vecinas ni provocar inflamación. Lejos de ser un fallo, es un mecanismo esencial para dar forma al cuerpo durante el desarrollo, renovar los tejidos y eliminar células viejas, dañadas o potencialmente peligrosas.

¿Qué es la apoptosis?

La apoptosis es un tipo de muerte celular genéticamente regulada que ocurre en organismos pluricelulares. El término fue propuesto en 1972 por los patólogos John Kerr, Andrew Wyllie y Alastair Currie, que lo tomaron del griego apó («separación») y ptósis («caída»), en alusión a la caída de las hojas de los árboles en otoño. La idea es precisa: una parte del organismo desaparece de forma natural para que el conjunto siga funcionando.

En un adulto humano mueren por apoptosis decenas de miles de millones de células cada día, y se sustituyen por otras nuevas mediante la mitosis. El equilibrio entre proliferación y muerte celular mantiene constante el tamaño de órganos y tejidos.

Características de la apoptosis

• Es activa y programada: requiere energía (ATP) y la síntesis o activación de proteínas específicas.
• Cambios morfológicos típicos: la célula se encoge, la cromatina se condensa, el ADN se fragmenta y la membrana forma protuberancias («burbujas»).
• Formación de cuerpos apoptóticos: la célula se divide en pequeñas vesículas rodeadas de membrana que contienen restos celulares.
• Eliminación por fagocitosis: macrófagos y células vecinas reconocen la fosfatidilserina expuesta en la cara externa de la membrana, una señal de «cómeme», y engullen los restos.
• No hay inflamación: la membrana permanece íntegra, de modo que el contenido celular no se derrama sobre los tejidos.

Mecanismo: cómo se activa la apoptosis

El motor de la apoptosis es una familia de enzimas llamadas caspasas (proteasas de cisteína que cortan tras un residuo de aspartato). Se sintetizan como precursores inactivos y se activan en cascada. Se distinguen las caspasas iniciadoras (como la 8 y la 9) y las caspasas ejecutoras (3, 6 y 7), que degradan proteínas estructurales y activan las nucleasas que fragmentan el ADN.

Vía extrínseca

Se inicia desde fuera de la célula. Ligandos como FasL o el factor de necrosis tumoral (TNF) se unen a «receptores de muerte» de la membrana, que reclutan y activan la caspasa 8. Es la vía que usa, por ejemplo, el sistema inmunitario para eliminar células infectadas por virus.

Vía intrínseca o mitocondrial

Responde a estrés interno: daño en el ADN, falta de factores de crecimiento o estrés oxidativo. Las proteínas de la familia Bcl-2 controlan el proceso: Bax y Bak (proapoptóticas) permeabilizan la membrana externa de la mitocondria, mientras que Bcl-2 (antiapoptótica) lo impide. Al liberarse el citocromo c, este se une a Apaf-1 y forma el apoptosoma, que activa la caspasa 9. La proteína p53, «guardiana del genoma», empuja a la célula hacia esta vía cuando el daño del ADN no puede repararse.

Apoptosis y necrosis

Funciones de la apoptosis

• Desarrollo embrionario: esculpe las formas. Los dedos de manos y pies se separan porque mueren las células de las membranas interdigitales; en los renacuajos, la cola desaparece durante la metamorfosis por el mismo motivo.
• Sistema inmunitario: elimina los linfocitos que reconocen moléculas del propio organismo y los que ya no son necesarios al terminar una infección.
• Sistema nervioso: durante el desarrollo se produce un exceso de neuronas y mueren las que no establecen conexiones útiles.
• Defensa frente al cáncer: las células con mutaciones graves se autodestruyen antes de multiplicarse sin control.
• Renovación tisular: el epitelio intestinal y las células sanguíneas se reemplazan constantemente.

El descubrimiento de los genes que regulan este proceso en el nematodo Caenorhabditis elegans, donde 131 de las 1090 células somáticas que se forman durante el desarrollo del hermafrodita mueren de forma programada, valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2002 a Sydney Brenner, Robert Horvitz y John Sulston.

Cuando la apoptosis falla

El equilibrio puede romperse en ambos sentidos:

• Poca apoptosis: las células anómalas sobreviven y se multiplican. Es una característica del cáncer; por ejemplo, en el linfoma folicular una translocación hace que la proteína antiapoptótica Bcl-2 se produzca en exceso. También interviene en enfermedades autoinmunes, al sobrevivir linfocitos que atacan tejidos propios.
• Demasiada apoptosis: se pierden células que deberían vivir, como ocurre en enfermedades neurodegenerativas o en el daño tras un infarto.

Conocer la vía de la apoptosis ha permitido desarrollar fármacos: el venetoclax, por ejemplo, bloquea la proteína Bcl-2 y se emplea en ciertas leucemias para devolver a las células tumorales la capacidad de morir.

Apoptosis en otros seres vivos

No es exclusiva de los animales. En las plantas existen procesos análogos de muerte celular programada, como la respuesta hipersensible que aísla una zona infectada o la formación de los vasos del xilema, formados por células muertas. En organismos unicelulares también se han descrito mecanismos de muerte regulada, lo que indica un origen evolutivo muy antiguo.

Preguntas frecuentes

Referencias

• Alberts, B. et al. Molecular Biology of the Cell. W. W. Norton & Company.
• Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H. y Currie, A. R. (1972). «Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics». British Journal of Cancer, 26(4), 239-257.
• Reece, J. B. et al. Campbell Biology. Pearson.